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文献Pick up PDE-5阻害薬で効果不十分であったPAH症例を対象に、アデムパス®切り替え後の有用性を検討した臨床試験:RESPITE試験の概要(海外データ)

アデムパス®切り替え24週後において、6分間歩行距離のベースラインからの平均変化量は31mでした。

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425
Reproduced with permission of the ©ERS 2017. European Respiratory Journal 50(3) 1602425;
DOI: 10.1183/13993003.02425-2016 Published 9 September 2017.

アデムパス®切り替えにより、約半数の患者でWHO機能分類がⅠ/Ⅱ度へと改善しました。

*:ベースラインからの変化に対する符号検定p<0.0001
♯:24週時評価に159日目に同意を撤回した1例を含む。
ベースライン=PDE-5阻害薬投与中の最終測定値

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425
Reproduced with permission of the ©ERS 2017. European Respiratory Journal 50(3)1602425;
DOI: 10.1183/13993003.02425-2016 Published 9 September 2017.

臨床的悪化を示さず、WHO機能分類Ⅰ/Ⅱ度かつ6分間歩行距離30m以上改善した患者割合は31%でした。

※複合レスポンダーの定義:臨床的悪化を示さず、WHO機能分類Ⅰ/Ⅱ度かつ6分間歩行距離30m以上改善

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425より作図

アデムパス®切り替え24週後のNT-proBNPのベースラインからの平均変化量は、
-347pg/mLでした。

a:p値は相対的変化から算出、b:ベースライン時に1例欠測、24週時評価に159日目に同意を撤回した1例を含む。
ベースライン=PDE-5阻害薬投与中の最終測定値

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425
Reproduced with permission of the ©ERS 2017. European Respiratory Journal 50(3) 1602425;
DOI: 10.1183/13993003.02425-2016 Published 9 September 2017.

アデムパス®切り替え24週後における血行動態指標では、PVR、CIで有意な改善を認めました。

平均値(標準偏差)

*:p=0.0184(95%CI:–188~–18 dyn·sec/cm5)、ANCOVA
**:p=0.0001(95%CI:0.2~0.5 L/min/m2)、ANCOVA
 a :ベースライン時で2例欠測、b:ベースライン時で1例欠測
♯:ベースラインからの変化量はベースラインおよび第24週の血行動態データが入手できた患者を対象に算出(ベースライン=PDE-5阻害薬投与中の最終測定値)

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425
Reproduced with permission of the ©ERS 2017. European Respiratory Journal 50(3) 1602425;
DOI: 10.1183/13993003.02425-2016 Published 9 September 2017.

アデムパス®切り替え後、臨床的悪化は61例中6例(10%)に認められました。

a:1件以上のイベントが認められた患者、b:ベースラインから>15%持続的減少、または前回測定値から>30%持続的減少

※臨床的悪化の定義:死亡(全死亡)、心房中隔欠損作成術、肺移植、予定していないPAH関連入院、新たな特異的PAH治療(エンドセリン受容体拮抗薬、吸入または経口プロスタノイド)開始または併用の変更、静脈または皮下注プロスタノイド投与開始、6分間歩行距離のベースラインから>15%持続的減少または前回測定値から>30%持続的減少、WHO機能分類の持続的悪化、経口利尿薬が無効な右心不全の徴候/症状の発現・悪化

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425より作表

有害事象は61例中58例(95%)に認められました。

重篤な有害事象は、10例(16%)に認められ、その内訳は右室不a,b,cが3例(5%)、下腹部痛が1例(2%)、消化不良が1例(2%)、無力症が1例(2%)、胆嚢炎aが1例(2%)、肺炎が1例(2%)、硬膜下血腫が1例(2%)、うつ病が1例(2%)、腎不aが1例(2%)、インターベンション処置bが1例(2%)、低血圧cが1例(2%)であった。
61例中4例(7%)において有害事象により試験中止となり、うち2例(3%)が右室不全、1例(2%)が症候性低血圧、1例(2%)が無力症であった。
右室不全2例のうちの1例は、腎不全および無症候性低血圧の併発があり、他の1例は呼吸困難の併発を認めた。

a、b、c:1件以上の重篤な有害事象の併発が認められた患者

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425
Reproduced with permission of the ©ERS 2017. European Respiratory Journal 50(3) 1602425;
DOI: 10.1183/13993003.02425-2016 Published 9 September 2017.

RESPITE試験の概要
目的 ホスホジエステラーゼ-5阻害薬(PDE-5阻害薬)で効果不十分な肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者61例を対象に、PDE-5阻害薬からアデムパス®に切り替えた場合の有用性を検討する。
試験
デザイン
多施設共同、前向き、非盲検、非対照、探索的試験
対象 PDE-5阻害薬(シルデナフィルまたはタダラフィル)を単剤またはエンドセリン受容体拮抗薬との併用下で90日以上投与しても効果不十分であったPAH患者61例
方法 対象患者についてPDE-5阻害薬を中止し、アデムパス®を投与した。その際、シルデナフィル投与例では24時間、タダラフィル投与例では72時間のWash out期間を設けた。アデムパス®は1.0mg/回(1日3回)を開始用量として、8週間の用量調節期に最高2.5mg/回まで漸増し、その後維持期として16週間投与し、12週および24週後に解析を行った。

※1 エンドセリン受容体拮抗薬は継続可能

※2 アデムパス®は1回1.0mg 1日3回経口投与から開始。2週間継続して収縮期血圧が95mmHg以上で低血圧症状を示さない場合には、2週間間隔で1回用量を0.5mgずつ増量するが、最高用量は1回2.5mg 1日3回までとする。収縮期血圧が95mmHg未満でも低血圧症状を示さない場合は、現行の用量を維持するが、低血圧症状を示す場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。
PVR:肺血管抵抗、mPAP:平均肺動脈圧、PAWP:肺動脈楔入圧

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425より作図

評価項目 <有効性>

・下記項目の第24週におけるベースラインからの変化量
6分間歩行距離、ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント(NT-proBNP)、 WHO機能分類、肺血行動態の変化、EQ-5Dなど

・臨床的悪化を示すことなく、WHO機能分類ⅠまたはⅡ度かつ6分間歩行距離≧30m延長を達成した患者

・臨床的悪化

<安全性>

・有害事象

症例の内訳

a:試験期間中の死亡例は2例(死因:硬膜下血腫および肺炎が1例ずつ)であったが、1例(肺炎による死亡例)は同意撤回による投与中止後に死亡している。

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425より作図
Reproduced with permission of the ©ERS 2017. European Respiratory Journal 50(3) 1602425;
DOI: 10.1183/13993003.02425-2016 Published 9 September 2017.

患者背景

平均値±標準偏差 a:n=58 b:n=60
♯:プロトコール違反(誤って患者が組み入れられた)

CO:心拍出量、CI:心係数、SvO2:混合中心静脈血酸素飽和度、RAP:右房圧、
SVR:体血管抵抗、SBP:収縮期血圧、DBP:拡張期血圧

Hoeper MM. et al.: Eur Respir J. 2017; 50(3), 1602425
Reproduced with permission of the ©ERS 2017. European Respiratory Journal 50(3) 1602425; DOI:
10.1183/13993003.02425-2016 Published 9 September 2017.