臨床成績

長期継続投与試験
(国際共同第III相試験 PATENT-2試験)

アデムパス®錠投与により6分間歩行距離の改善効果が長期的に維持されました(PATENT-2)。

6分間歩行距離のPATENT-1試験ベースラインからの平均変化量の推移

6分間歩行距離のPATENT-1試験ベースラインからの平均変化量の推移

SAF解析による評価、SE:標準誤差

Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員(3名)を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変

NT-proBNP、Borg呼吸困難スコア、QOL関連スコアにおいても、アデムパス®錠長期投与時の効果の維持が示されました。

NP-proBNP、Borg呼吸困難スコア、QOL関連スコアのPATENT-1試験ベースラインからの変化量

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  アデムパス用量調節群 プラセボ-アデムパス群
PATENT-1 12週 PATENT-2 12週 1年 PATENT-1 12週 PATENT-2 12週 1年
NT-proBNP[pg/mL] (n) -338±1031(207) -322+1206(201) -2911612(177) 134±809 (95) -410+1023(93) -294土1945(80)
Borg呼吸困難スコア(n) -0.55±1.52(228) -0.58±1.84(218) -0.52±1.98(192) -0.15±1.88 (108) -0.54±1.90(102) -0.45±2.06(84)
EQ-5D質問票スコア(n) 0.05±0.21(227) 0.06±0.22(212) 0.06±0.24(193) 0.02±0.22(106) 0.03±0.24(102) 0.07±0.20(83)
LPH質問票スコア(n) -7.6±16.8 (224) -11.0±18.9(209) - -2.7±15.1(105) -2.1±15.7(93) -

SAF解析による評価、平均値±SD
※投与8週後のデータ

  • Borg呼吸困難スコア:0~10で評価(0呼吸困難なし、10呼吸困難最悪値)
  • EQ-5D(EuroQol questionnaire)質問票:−0.6~1.0で評価(高スコア=QOL良好)
  • LPH(living with pulmonary hypertension questionnaire)質問票:0~105で評価(高スコア=QOL不良)

 

Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員(3名)を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変

アデムパス®錠の長期投与によるWHO機能分類の改善が確認されました。

WHO機能分類のPATENT-1試験ベースラインからPATENT-2試験1年後までの変化量

WHO機能分類のPATENT-1試験ベースラインから投与1年後までの変化量

SAF解析による評価
WHO機能分類のクラスが1段階以上改善した場合を「改善」、変化しなかった場合を「不変」、1段階以上悪化した場合を「悪化」と分類した。

Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員(3名)を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変

アデムパス®錠投与の長期にわたる臨床効果として、臨床的悪化の減少および良好な生存率を示しました。

臨床的悪化

  PATENT-2試験 全症例 (n=3396)
臨床的悪化を示した患者数(%) 84(21)
心/肺移植 2(1)
PH悪化による入院 41(10)
PH悪化による新規PH治療 60(15)
PH悪化による6分間歩行距離の減少 10(3)
PH悪化によるWHO機能分類の持続的悪化 5(1)
死亡 27(7)
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PH (pulmonary hypertension):肺高血圧症

臨床的悪化を示していない患者の割合(PATENT-2試験 全症例n=396)

臨床的悪化を示していない患者の割合(PATENT-2試験 全症例n=396)

生存率(PATENT-2試験 全症例n=396)

生存率(PATENT-2試験 全症例n=396)

SAF解析による評価

Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員(3名)を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変

中間解析での有害事象発現率は、アデムパス®用量調節群で96.1%(222/231例)、プラセボ-アデムパス®群で98.2%(107/109例)、アデムパス®探索的用量群で98.2%(55/56例)でした。

有害事象

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  凳現例数(凳現率%)
アデムパス用量調節群(n=231) プラセボ-アデムパス®群(n=109) アデムパス®探索的 用量群(n=56)
全事象 222 (96.1) 107 (98.2) 55 (98.2)
鼻咽頭炎 55(23.8) 27 (24.8) 13 (23.2)
浮動性めまい 53 (22.9) 28(25.7) 12 (21.4)
咳嗽 52(22.5) 20(18.3) 6(10.7)
末梢性浮腫 50 (21.6) 25 (22.9) 14 (25.00)
恶心 41 (17.7) 19(174) 6(10.7)
頭痛 33(14.3) 27 (24.8) 8(14.3)
下痢 32(13.9) 27 (24.8) 11(19.6)
嘔吐 30 (13.0) 19(174) 8(14.3)
消化不良 29(12.6) 10(9.2) 8(14.3)
上气道感染 29(12.6) 17(15.6) 8(14.3)
背部痛 28(12.1) 87.3) 23.6)
呼吸困難 28(12.1) 12(11.0) 11(19.6)
胸痛 26(11.3) 14(12.8) 6(10.7)
肺動脈性肺高血压症 24(10.4) 10(9.2) 7(12.5)
低血压 24(10.4) 7(6.4) 6(10.7)
貧血 23(10.0) 13(11.9) 5(8.9)
鼻出血 22 (9.5) 12(11.0) 10(17.9)
四肢痛 2119.1) 5(4.6) 5 (8.9)
気管支炎 20(8.7) 13(11.9) 7(12.5)
気道感染 20(8.7) 10 (9.2) 4(7.1)
動悸 1978.2) 918.3) 4(7.1)
右室不全 19(8.2) 6(5.5) 4(7.1)
無力症 18(7.8) 6(5.5) 3(5.4)
関節痛 18(7.8) 87.3) 3(5.4)
疲劳 17(7.4) 12(11.0) 4(7.1)
低カリウム血症 17(7.4) 10(9.2) 8(14.3)
便秘 16 (6.9) 7(6.4) 2(3.6)
凳熱 16 (6.9) 6(5.5) 2(3.6)
不眠症 16 (6.9) 8(7.3) 5(8.9)
腹痛 15(6.5) 9(8.3) 2(3.6)
失神 15 (6.5) 10(9.2) 3(5.4)
上腹部痛 14(6.1) 8(7.3) 1(1.8)
胃腸炎 14(6.1) 5(4.6) 6(10.7)
喀血 13(5.6) 76.4) 2(3.6)
凳疹 13(5.6) 1(0.9) 3(5.4)
凳疹 12(5.2) 3(2.8) 1(1.8)
挫傷 12(5.2) 3(2.8) 3(5.4)
肺高血压症 12(5.2) 43.7) 2(3.6)

安全性解析対象集団/治験薬投与下
アデムパス®用量調節群で発現率が5%以上の事象を抜粋
MedDRA version 15.1

なお、重篤な有害事象発現率は全群で51.5%(204/396例)でした。
このうち、治験薬と関連のある重篤な有害事象は、26例(6.6%)に認められ、失神が9例(2.3%)、肺出血が2例(0.5%)、肺動脈性肺高血圧症が2例(0.5%)、心房細動、心嚢液貯留、腹部不快感、上腹部痛、直腸ポリープ、上部消化管出血、胃腸炎、敗血症、変形性脊椎症、急性腎不全、急性間質性肺臓炎、アレルギー性胞隔炎、鼻出血、低酸素症、間質性肺疾患、肺静脈閉塞性疾患、薬疹、低血圧がそれぞれ1例(0.3%)でした。

Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員(3名)を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変
承認申請時評価資料

長期継続投与試験(国際共同第III相試験 PATENT-2試験)の概要

長期継続投与試験(国際共同第III相試験 PATENT-2試験)の概要

PAH(pulmonary arterial hypertension):肺動脈性肺高血圧症
TID:1日3回
NT-proBNP:ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント
†探索的用量群は比較対照群ではないため、有効性評価項目における単独群の結果は記載していない。

※ 用量調節時の指標として用いる収縮期血圧について、第Ⅲ相試験ではその基準値を“95mmHg以上”、“90~94mmHg”及び“90mmHg未満”に分けたが、[承認用法・用量]では日常臨床においてより実用的なものにす るため、“95mmHg 以上”と“95mmHg 未満”の2つに分けた。
[承認用法・用量]
用量調節期
通常、成人にはリオシグアトとして1回1.0mg 1日3回経口投与から開始する。2週間継続して収縮期血圧が・95mmHg以上で低血圧症状を示さない場合には、2週間間隔で1回用量を0.5mgずつ増量するが、最高用量は1回 2.5mg 1日3回までとする。収縮期血圧が95mmHg未満でも低血圧症状を示さない場合は、現行の用量を維持するが、低血圧症状を示す場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。
用量維持期
用量調節期に決定した用量を維持する。用量維持期においても、最高用量は1回2.5mg 1日3回までとし、低血圧症状を示すなど、忍容性がない場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。

Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員(3名)を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変 承認申請時評価資料