関連情報
臨床成績
長期継続投与試験
（国際共同第III相試験 PATENT-2試験）
アデムパス®錠投与により6分間歩行距離の改善効果が長期的に維持されました（PATENT-2）。
6分間歩行距離のPATENT-1試験ベースラインからの平均変化量の推移
SAF解析による評価、SE：標準誤差
Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員（3名）を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変
NT-proBNP、Borg呼吸困難スコア、QOL関連スコアにおいても、アデムパス®錠長期投与時の効果の維持が示されました。
NP-proBNP、Borg呼吸困難スコア、QOL関連スコアのPATENT-1試験ベースラインからの変化量
| アデムパス用量調節群 | プラセボ-アデムパス群 | |||||
| PATENT-1 12週 | PATENT-2 12週 | 1年 | PATENT-1 12週 | PATENT-2 12週 | 1年 | |
| NT-proBNP[pg/mL] (n) | -338±1031(207) | -322+1206(201) | -2911612(177) | 134±809 (95) | -410+1023(93) | -294土1945(80) |
| Borg呼吸困難スコア(n) | -0.55±1.52(228) | -0.58±1.84(218) | -0.52±1.98(192) | -0.15±1.88 (108) | -0.54±1.90(102) | -0.45±2.06(84) |
| EQ-5D質問票スコア(n) | 0.05±0.21(227) | 0.06±0.22(212) | 0.06±0.24(193) | 0.02±0.22(106) | 0.03±0.24(102) | 0.07±0.20(83) |
| LPH質問票スコア(n) | -7.6±16.8 (224) | -11.0±18.9(209) | - | -2.7±15.1(105) | -2.1±15.7(93) | - |
SAF解析による評価、平均値±SD
※投与8週後のデータ
- Borg呼吸困難スコア：0～10で評価（0呼吸困難なし、10呼吸困難最悪値）
- EQ-5D（EuroQol questionnaire）質問票：−0.6～1.0で評価（高スコア＝QOL良好）
- LPH（living with pulmonary hypertension questionnaire）質問票：0～105で評価（高スコア＝QOL不良）
Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員（3名）を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変
アデムパス®錠の長期投与によるWHO機能分類の改善が確認されました。
WHO機能分類のPATENT-1試験ベースラインからPATENT-2試験1年後までの変化量
SAF解析による評価
WHO機能分類のクラスが1段階以上改善した場合を「改善」、変化しなかった場合を「不変」、1段階以上悪化した場合を「悪化」と分類した。
Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員（3名）を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変
アデムパス®錠投与の長期にわたる臨床効果として、臨床的悪化の減少および良好な生存率を示しました。
臨床的悪化
| PATENT-2試験 全症例 (n=3396) | |
| 臨床的悪化を示した患者数(%) | 84(21) |
| 心/肺移植 | 2(1) |
| PH悪化による入院 | 41(10) |
| PH悪化による新規PH治療 | 60(15) |
| PH悪化による6分間歩行距離の減少 | 10(3) |
| PH悪化によるWHO機能分類の持続的悪化 | 5(1) |
| 死亡 | 27(7) |
PH (pulmonary hypertension):肺高血圧症
臨床的悪化を示していない患者の割合（PATENT-2試験 全症例n=396）
生存率（PATENT-2試験 全症例n=396）
SAF解析による評価
Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員（3名）を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変
中間解析での有害事象発現率は、アデムパス®用量調節群で96.1％（222/231例）、プラセボ-アデムパス®群で98.2％（107/109例）、アデムパス®探索的用量群で98.2％（55/56例）でした。
有害事象
| 凳現例数(凳現率%) | |||
| アデムパス用量調節群(n=231) | プラセボ-アデムパス®群(n=109) | アデムパス®探索的 用量群(n=56) | |
| 全事象 | 222 (96.1) | 107 (98.2) | 55 (98.2) |
| 鼻咽頭炎 | 55(23.8) | 27 (24.8) | 13 (23.2) |
| 浮動性めまい | 53 (22.9) | 28(25.7) | 12 (21.4) |
| 咳嗽 | 52(22.5) | 20(18.3) | 6(10.7) |
| 末梢性浮腫 | 50 (21.6) | 25 (22.9) | 14 (25.00) |
| 恶心 | 41 (17.7) | 19(174) | 6(10.7) |
| 頭痛 | 33(14.3) | 27 (24.8) | 8(14.3) |
| 下痢 | 32(13.9) | 27 (24.8) | 11(19.6) |
| 嘔吐 | 30 (13.0) | 19(174) | 8(14.3) |
| 消化不良 | 29(12.6) | 10(9.2) | 8(14.3) |
| 上气道感染 | 29(12.6) | 17(15.6) | 8(14.3) |
| 背部痛 | 28(12.1) | 87.3) | 23.6) |
| 呼吸困難 | 28(12.1) | 12(11.0) | 11(19.6) |
| 胸痛 | 26(11.3) | 14(12.8) | 6(10.7) |
| 肺動脈性肺高血压症 | 24(10.4) | 10(9.2) | 7(12.5) |
| 低血压 | 24(10.4) | 7(6.4) | 6(10.7) |
| 貧血 | 23(10.0) | 13(11.9) | 5(8.9) |
| 鼻出血 | 22 (9.5) | 12(11.0) | 10(17.9) |
| 四肢痛 | 2119.1) | 5(4.6) | 5 (8.9) |
| 気管支炎 | 20(8.7) | 13(11.9) | 7(12.5) |
| 気道感染 | 20(8.7) | 10 (9.2) | 4(7.1) |
| 動悸 | 1978.2) | 918.3) | 4(7.1) |
| 右室不全 | 19(8.2) | 6(5.5) | 4(7.1) |
| 無力症 | 18(7.8) | 6(5.5) | 3(5.4) |
| 関節痛 | 18(7.8) | 87.3) | 3(5.4) |
| 疲劳 | 17(7.4) | 12(11.0) | 4(7.1) |
| 低カリウム血症 | 17(7.4) | 10(9.2) | 8(14.3) |
| 便秘 | 16 (6.9) | 7(6.4) | 2(3.6) |
| 凳熱 | 16 (6.9) | 6(5.5) | 2(3.6) |
| 不眠症 | 16 (6.9) | 8(7.3) | 5(8.9) |
| 腹痛 | 15(6.5) | 9(8.3) | 2(3.6) |
| 失神 | 15 (6.5) | 10(9.2) | 3(5.4) |
| 上腹部痛 | 14(6.1) | 8(7.3) | 1(1.8) |
| 胃腸炎 | 14(6.1) | 5(4.6) | 6(10.7) |
| 喀血 | 13(5.6) | 76.4) | 2(3.6) |
| 凳疹 | 13(5.6) | 1(0.9) | 3(5.4) |
| 凳疹 | 12(5.2) | 3(2.8) | 1(1.8) |
| 挫傷 | 12(5.2) | 3(2.8) | 3(5.4) |
| 肺高血压症 | 12(5.2) | 43.7) | 2(3.6) |
安全性解析対象集団/治験薬投与下
アデムパス®用量調節群で発現率が5％以上の事象を抜粋
MedDRA version 15.1
なお、重篤な有害事象発現率は全群で51.5％（204/396例）でした。
このうち、治験薬と関連のある重篤な有害事象は、26例（6.6％）に認められ、失神が9例（2.3％）、肺出血が2例（0.5％）、肺動脈性肺高血圧症が2例（0.5％）、心房細動、心嚢液貯留、腹部不快感、上腹部痛、直腸ポリープ、上部消化管出血、胃腸炎、敗血症、変形性脊椎症、急性腎不全、急性間質性肺臓炎、アレルギー性胞隔炎、鼻出血、低酸素症、間質性肺疾患、肺静脈閉塞性疾患、薬疹、低血圧がそれぞれ1例（0.3％）でした。
Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員（3名）を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変
承認申請時評価資料
長期継続投与試験（国際共同第III相試験 PATENT-2試験）の概要
PAH（pulmonary arterial hypertension）：肺動脈性肺高血圧症
TID：1日3回
NT-proBNP：ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント
†探索的用量群は比較対照群ではないため、有効性評価項目における単独群の結果は記載していない。
※ 用量調節時の指標として用いる収縮期血圧について、第Ⅲ相試験ではその基準値を“95mmHg以上”、“90～94mmHg”及び“90mmHg未満”に分けたが、［承認用法・用量］では日常臨床においてより実用的なものにす るため、“95mmHg 以上”と“95mmHg 未満”の2つに分けた。
6. 用法及び用量
用量調節期
通常、成人にはリオシグアトとして1回1.0mg 1日3回経口投与から開始する。2週間継続して収縮期血圧が95mmHg以上で低血圧症状を示さない場合には、2週間間隔で1回用量を0.5mgずつ増量するが、最高用量は1回2.5mg 1日3回までとする。収縮期血圧が95mmHg未満でも低血圧症状を示さない場合は、現行の用量を維持するが、低血圧症状を示す場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。
用量維持期
用量調節期に決定した用量を維持する。用量維持期においても、最高用量は1回2.5mg 1日3回までとし、低血圧症状を示すなど、忍容性がない場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。
Rubin LJ et al. Eur Respir J. 45, 1303 (2015)
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員（3名）を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。
より改変 承認申請時評価資料
