製品関連

アデムパスとエンドセリン受容体拮抗薬
併用の臨床効果

アデムパス®はエンドセリン受容体拮抗薬との併用で良好な臨床効果を示します。

PATENT-1試験【国際共同第III相試験 部分集団解析】

Ghofrani HA et al.: N Engl J Med. 2013; 369: 330‒340、
COI:本研究はバイエル社の資金により実施された、 著者にバイエル社員(3名)を含む
著者にバイエル社より講演料等を受領している者を含む
承認時評価資料:バイエル薬品社内資料 [肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした第III相試験]

主要評価項目【部分集団解析】:6分間歩行距離

部分集団別の6分間歩行距離のベースラインから12週後の変化量における

アデムパス®用量調節群とプラセボ群の差
部分集団別の6分間歩行距離のベースラインから12週後の変化量におけるアデムパス®用量調節群とプラセボ群の差

Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013; 369: 330‒340 より抜粋
本研究はBayer社の資金により実施された、著者にBayer社員(3名)を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。

副次的評価項目【部分集団解析】:PVR

 
部分集団別のPVR ベースラインから12週後の変化量
部分集団別のPVR ベースラインから12週後の変化量

承認時評価資料:バイエル薬品社内資料[肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした第III相試験]より作図
ERA:エンドセリン受容体拮抗薬、PCA:プロスタサイクリン誘導体製剤、PVR:肺血管抵抗

肺動脈性肺高血圧症患者においてアデムパス®+マシテンタン初期併用療法が
臨床および血行動態に及ぼす効果【海外データ】

Sulica R, et al.: Pulm Circ. 2019; 9: 1‒8.
COI: 著者にバイエル社より講演料を受領している者を含む

各評価項目のベースラインからの推移
(6分間歩行距離、WHO機能分類、血行動態指標、バイオマーカー)

6分間歩行距離の推移(n=14)
6分間歩行距離の推移(n=14)
 
Sulica R, et al.: Pulm Circ. 2019; 9: 1‒8. より作図
WHO機能分類の推移(n=15)
WHO機能分類の推移(n=15)
 
Roxana Sulica, Pulmonary Circulation
(Volume 9 Number1)pp.1-8,
copyright ©2019 by SAGE Publications Reprinted
by Permission of SAGE Publications, Ltd. より改変
血行動態指標およびバイオマーカーの推移
6分間歩行距離の推移(n=14)
 
平均値±SD

*ベースラインに対するp値、対応するt検定

ベースライン:n=15、2次フォローアップ:n=14(BNPのみn=15)

mPAP:平均肺動脈圧、CI:心係数、BNP:脳性ナトリウム利尿ペプチド
血行動態指標およびバイオマーカーの推移
血行動態指標およびバイオマーカーの推移
 
Sulica R, et al.: Pulm Circ. 2019; 9: 1‒8. より作図

PATENT-1試験【国際共同第III相試験 プラセボ対照二重盲検比較試験】

Ghofrani HA et al.: N Engl J Med. 2013; 369: 330‒340 、
COI:本研究はBayer社の資金により実施された 著者にBayer社員(3名)を含む、著者にBayer社より講演料等を受領している者を含む。

【試験概要】

目的肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者におけるアデムパス®の有効性と安全性を検討
試験デザイン多施設・国際共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
対象未治療またはエンドセリン受容体拮抗薬またはプロスタサイクリン誘導体(静注以外)による治療を受けているPAH患者443例(日本人26例を含む)
試験方法アデムパス®2.5mg群(用量調節群)、プラセボ群又はアデムパス®1.5mg群(探索的用量群)に4:2:1の割合で割付けた後、用量調節期(8週間)としてアデムパス®1.0mg又はプラセボを1日3回投与より開始し、患者の忍容性に合わせて2週間ごとに1回0.5mgずつ、最高1回2.5mg(探索的用量群では1.5mg)、1日3回まで増量した。
その後、主治療期(4週間)として用量調節期終了時における用量を盲検下で投与し、12週間後の主要・副次的評価項目の分析を行った。
有効性の評価項目

主要評価項目:6分間歩行距離の第12週におけるベースラインからの変化量

副次的評価項目:PVR、NT-proBNP、WHO機能分類、6分間歩行テスト終了時のBorg CR10スコアまたは修正Borg呼吸困難スコア、EQ-5D質問票スコア、LPH質問票スコアの第12週におけるベースラインからの変化量、臨床悪化までの期間

追加の評価項目:血行力学的パラメータの第12週におけるベースラインからの変化量など

安全性の評価項目有害事象、死亡率など
解析計画

主要評価項目:アデムパス®用量調節群とプラセボ群の比較には、ベースラインの6分間歩行距離を共変量、投与群、割付け時の層別因子(未治療/既治療)及び国/地域を主効果とした共分散分析を用いた。共分散分析の残差の正規性をShapiro-Wilk検定により検討し、その結果が有意水準5%で有意な場合には、層別因子及び国/地域を層とした層別Wilcoxon検定を用いた。

副次的評価項目:主要評価項目に対する主解析が有意水準両側5%で統計学的に有意であった場合のみ、有効性の副次的評価項目についても、アデムパス®用量調節群とプラセボ群の差に対して有意差検定を行うこととした。

欠測値の補完方法:第12週の欠測値はLOCFで補完した。ただし、死亡・臨床的悪化で中止来院がなかった、あるいは中止来院時の測定値がなかった場合、以下の評価項目については最悪値で補完した:6分間歩行距離、WHO機能分類、Borg CR10スコア又は修正Borg呼吸困難スコア、EQ-5D質問票スコア、LPH質問票スコア。

部分集団解析:主要評価項目、副次的評価項目(PVR)についてあらかじめ規定した部分集団解析(治療歴による部分集団)を実施した。

結果PATENT-1試験において、主要評価項目である6分間歩行距離の第12週におけるベースラインからの変化量は、用量調節群及び探索的用量群において改善がみられ、アデムパス®用量調節群とプラセボ群では有意差が認められた。(p<0.0001、共分散分析及び層別Wilcoxon検定)

【安全性】

Alt tag

 

安全性解析対象集団、MedDRA version 15.0、副作用:治験薬と関連のある有害事象/治験薬投与下

重篤な副作用は、アデムパス®用量調節群で8例(3.1%)、プラセボ群で5例(4.0%)、アデムパス®探索的用量群で2例(3.2%)に認められた。その内訳は、失神がアデムパス®用量調節群で3例 及びプラセボ群で1例、失神寸前の状態がアデムパス®用量調節群及びプラセボ群で各1例、肝酵素上昇、浮動性めまい、急性腎不全及び低血圧がアデムパス®用量調節群で各1例、下痢、呼吸困難及び肺動脈性肺高血圧症がプラセボ群で各1例、胃炎及び吐血がアデムパス®探索的用量群で各1例であった。

投与中止に至った副作用はアデムパス®用量調節群で6例(2.4%)、プラセボ群で5例(4.0%)に認められた。死亡に至った副作用は認められなかった。

PAH:肺動脈性高血圧症、PVR:肺血管抵抗、NT-proBNP:ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント、PH:肺高血圧症、mPAP:平均肺動脈圧、CI:心係数、ARDS:急性呼吸促迫症候群

添付文書等はこちら